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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的病理变化（如淀粉样蛋白和tau聚集）和脑血管病（cerebrovascular disease, CVD）经常共存，越来越多的文献支持CVD的病理变化和影像学特征导致认知能力下降。用淀粉样蛋白或tau PET对活体内淀粉样蛋白和tau聚集的AD相关变化进行评估是目前最可靠的方法。

病理学、活体外影像病理学和活体影像研究表明，AD和CVD的生物标志物之间存在地形相关性。根据对AD和非AD参与者的病理学研究，已经提出顶叶WMH主要与淀粉样蛋白和tau聚集继发变性有关。病理学和影像病理学相关性研究表明，动脉硬化或WMH与皮质tau聚集之间存在关联，尤其是在老龄人群的后部脑区。活体成像研究表明淀粉样蛋白（而不是tau）、PET SUVR和WMH之间存在关联。WMH也被认为是AD的一个特征，因为它与常染色体显性遗传的AD突变携带者有关。

然而，病理学的共存并不一定意味着因果关系，因此，尽管AD和CVD存在地形关联，但仍不清楚AD和CVD是否是机制联系的过程。建立AD和CVD生物标志物进展之间的时间关系可为潜在的机制关联提供额外见解。

评估生物标志物时间演变的一种方法是加速失效时间（AFT）模型，该模型假设给定生物标志物的共同进展模式，每个个体的进展模式在时间上提前或推迟。每个个体可以被分配用于每个感兴趣的生物标志物的调整，该调整表示相对于群体平均值，个体在该生物标志物上的进展被估计得早或晚多少。这些个体调整的关联将指示生物标志物变化的时间关联，例如，如果一个人在淀粉样蛋白PET上进展较早，那么这个人在WMH上也会进展较早吗？

近期，Nature子刊Nature Communications刊发了梅奥诊所放射科Petrice M. Cogswell等的研究文章。该研究使用AFT模型来研究AD和CVD生物标志物进展时间的个体调整之间的关联。这些发现对于阐明AD（定义为病理性聚集的淀粉样蛋白和tau蛋白的积累）与小血管脑血管疾病之间的关系非常重要。

该研究使用加速失效时间模型（accelerated failure time, AFT），在2406名梅奥衰老临床研究和梅奥阿尔茨海默病研究中心参与者中，研究了脑血管疾病（白质高信号和部分各向异性）和阿尔茨海默病（淀粉样蛋白和tau-PET）生物标志物的疾病轨迹之间的关系。该模型假设每个生物标志物的共同进展模式，每个个体的进展模式在时间上较早或较晚，并由每个参与者的年龄调整表示。

图1.年龄与主要AFT模型的PET或MRI结果之间的关系符合CSA+ADRC

表2. MCSA+ADRC中主模型拟合的协变量效应

个体的淀粉样蛋白和tau PET调节与WMH和FA调节的时间相关性非常弱（R=-0.07至0.07）；早期/晚期淀粉样蛋白或tau时序解释了WMH和FA调节<1%的变化。淀粉样蛋白的早期发病与tau的早期发病有关（R=0.57，R2=32%）。这些--发现支持淀粉样蛋白和tau聚集之间存在强烈的机制相关性，但不支持WMH或FA与淀粉样蛋白或tau PET之间的机制关系。

AD生物标志物（淀粉样蛋白和tau PET）和已建立的CVD生物标志物的个体调整（WMH和FA GCC）显示出微弱关联或无关联。换言之，相对于群体，个体是否更早或更晚积累淀粉样蛋白和tau，没有提供关于它们何时会发展为WMH和胼胝体膝部白质束完整性丧失的信息。

因此，尽管WMH和淀粉样蛋白或tau可能共存于相似的脑区，但缺乏一种与另一种在个体水平上进展的时间关系，这表明这些过程是通过独立的机制发生的。这些机制过程的区别对于靶向治疗的发展很重要，旨在减少心血管危险因素的治疗可能会减少CVD相关的影像学变化（WMH、FA）和相关的认知能力下降。然而，预计改变CVD的进程不会直接影响淀粉样蛋白和tau积累的AD相关变化以及随后的神经退行性变和认知能力下降。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-38878-8

参考文献

Cogswell PM, Lundt ES, Therneau TM, et al. Evidence against a temporal association between cerebrovascular disease and Alzheimer's disease imaging biomarkers. Nat Commun. 2023;14(1):3097. Published 2023 May 29. doi:10.1038/s41467-023-38878-8

编译作者：VOVEY （brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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